Болест на Кушинг и диагностика за откриването му


Болестта на Иценко-Кушинг се характеризира с първичен тумор на хипофизната жлеза. Поради наличието на доброкачествен аденом - кортикотропином, неговите клетки интензивно произвеждат адренокортикотропен хормон. Той има стимулиращ ефект върху надбъбречната кора. В резултат на това се повишават кръвните нива на кортизола с типични симптоми.

От диагнозата Иценко-Кушинг за определяне на хормоналните нива и оценка на метаболитни нарушения, прочетете по-късно в нашата статия.

Прочетете в тази статия.

Какви тестове трябва да премине в болестта Иценко-Кушинг

Пациентите са показали кръвни тестове на ниво:

  • адренокортикотропен хормон на хипофизната жлеза - увеличен сутрин (до 100-200 pg / ml при скорост до 80 pg / ml), намален през нощта;
  • кортизол - сутрин повече от 650 nmol / l, това се случва и е нормално, в 23 часа не намалява, за разлика от здравите пациенти;
  • ренин - отново се повишава поради високо кръвно налягане;
  • плазмени електролити - повишени натрий и хлориди, ниско съдържание на калий и фосфати;
  • протеини - излишък от глобулини, редуциран албумин;
  • биохимичен комплекс - намалена алкална фосфатазна активност, повишен холестерол и глюкоза;
  • хипофизни хормони - редукция на хормона на растежа, тиротропна (отговорна за щитовидната жлеза, гонадотропна (фоликулостимулираща и лутеинизираща, втората преобладава), открит висок пролактин;
  • половите стероиди - намалени нива на тестостерон при мъжете, докато жените нямат циклични промени в естрадиола, тестостерона и прогестерона са повишени.

Преди лабораторно изследване е важно да се изключи възможността за погрешна диагноза, дължаща се на приема на хормони с хапчета, инжекции (включително поставяне на стави, локално лечение на УНГ болести), мехлеми, кремове и аерозоли (например за облекчаване на астматичен пристъп).

При тестове на урината се установява повишаване на екскрецията:

  • кортизол (повече от 400 nmol дневно);
  • 17 кетостероиди, 17 оксикетостероиди (стероидни хормон метаболитни продукти);
  • еритроцити, протеини и цилиндри (нефропатия, причинена от хипертония);
  • глюкоза (вторичен стероиден диабет).

И тук повече за синдрома на празното турско седло.

Лабораторни тестове за изясняване на диагнозата

Подобни промени в количеството на хормоните в кръвта се причиняват не само от аденома на хипофизата, но и от увреждане на надбъбречните жлези, както и от тумори на други органи, способни да образуват адренокортикотропин. Следователно, за да се разграничи (диференциална диагноза) болестта на Иценко-Кушинг, са необходими фармакологични тестове. Пациентът приема лекарството, изследва промените в нивото на хормона в сравнение с изходното ниво.

Диагнозата се потвърждава, ако:

  • След въвеждането на кортикотропен освобождаващ фактор, синтезата на адренокортикотропен хормон на хипофизната жлеза се увеличава (от 35%). Когато туморът се образува извън хипофизата, няма такава реакция.
  • Приемът на 1 mg дексаметазон през нощта не намалява сутрешното ниво на кортизол в кръвта. Малкият тест за дексаметазон елиминира увеличаването на стреса в хормона.
  • След приемане на 8 mg дексаметазон (голяма проба), кортизолът намалява наполовина или повече от изходното ниво. Ако има тумор извън хипофизната жлеза, включително в надбъбречните жлези (синдром на Иценко-Кушинг), то кортизолът не се променя.
  • Тестът с аналог на адренокортикотропен хормон е положителен. Прилагането му води до увеличаване на кортизола. Ако синтеза на кортизол не зависи от ефекта на хипофизата, тогава няма промяна.

Инструментална диагностика при Иценко-Кушинг

За потвърждаване на идентифицираните промени в съдържанието на кортизол и адренокортикотропен хормон в кръвта се определят редица диагностични методи:

  • Рентгенография на костите на черепа - промяна в структурата на костите на турското седло, разрушаване на гърба, деформация, две вериги, намаляване на минералната плътност, клинообразни процеси се изправят (с голям, често злокачествен тумор).
  • Ядрено-магнитен резонанс с гадолиний, контрастиращ на устройство с капацитет най-малко 1 Tesla - тумор е намерен до 1 cm (микроаденома), има празен турски синдром.
  • Ултрасонографията на надбъбречните жлези и / или томографията позволява да се изключи наличието на неоплазма в тях, което е характерно за синдрома на Иценко-Кушинг. Когато болестта със същото име, има хиперплазия (растеж) на кортикалния слой, симетричен в двете жлези.
  • Транссфеноидалната биопсия обикновено се появява по време на операция за отстраняване на аденом. Изследването на клетъчния състав на тумора е най-надеждният метод за диагностика.
На снимката рентгенография на костите на черепа - промяна в костната структура на турското седло

Ако тези проучвания са недостатъчни и според изследванията на кръвта, можем да предположим, че има туморен процес с хормонална активност (синтез на адренокортикотропен хормон извън хипофизата), след което предписват:

  • Ултразвук, КТ или ЯМР на гръдния кош, корема, таза;
  • сканиране с радиоизотоп октреотид;
  • катетеризация на каменисти синуси за определяне нивото на адренокортикотропин в кръвта, изтичаща от хипофизната жлеза. Използва се в крайни случаи.

За оценка на тежестта на усложненията на заболяването се препоръчва:

  • ЕКГ и ултразвуково изследване на сърцето за изследване на промени на фона на хипертония, недостиг на калий (екстрасистоли, миокардна хипертрофия, кардиомиопатия);
  • Рентгенова снимка на гръбначния стълб - може да има следи от гръбначни фрактури, кривина на гръбначния стълб поради разрушаване на костната тъкан;
  • денситометрия (определя симптомите на остеопороза).
дензитометрия

За да се постави диагноза на болестта на Иценко-Кушинг, лекарят взема предвид типичните клинични прояви и предписва кръвни изследвания за кортизол и адренокортикотропен хормон на хипофизната жлеза. Те са повишени и няма ежедневни промени в тяхната концентрация. Препоръчват се фармакологични тестове, за да се разграничат от подобни патологии.

И тук повече за адренокортикотропния хормон.

За да се види тумора на хипофизата, се извършва рентгеново изследване с ЯМР с контраст върху апарат с висока мощност. При съмнителни случаи е необходим кръвен тест, който тече от хипофизната жлеза. Допълнителни изследователски методи също помагат за определяне на ефектите от високите нива на кортизол в кръвта.

Полезно видео

Виж видеото за диагнозата болест на Иценко-Кушинг:

Иценко - болестта на Кушинг

Болестта на Иценко-Кушинг е невроендокринно заболяване, характеризиращо се с повишено производство на надбъбречни хормони. Развива се главно при жени в детеродна възраст (25-40 години), настъпва 3–8 пъти по-често, отколкото при мъжете. Ендокринологът, гастроентерологът, неврологът, гинекологът, урологът и кардиологът се занимават с диагностика и лечение.

причини

Развитието на болестта на Иценко-Кушинг често се дължи на наличието на хромофобен или базофилен аденом на хипофизата, който произвежда адренокортикотропен хормон. Когато се открие тумор на хипофизната жлеза при пациент, аденокарцином, макро- или микроаденома. В някои случаи е установена връзка между началото на патологията и предишните интоксикации, инфекциозните лезии на централната нервна система и травматичните мозъчни травми. При жените заболяването възниква на фона на хормоналните колебания, дължащи се на пубертета, менопаузата, бременността, раждането.

Всеки от тези фактори предизвиква следния механизъм: кортиколиберин (хипоталамичен хормон) се произвежда в големи обеми, което води до засилен синтез на АСТН (хипофизен хормон). Последното причинява каскада от надбъбречни и надбъбречни ефекти. В надбъбречните жлези увеличава секрецията на андрогени, глюкокортикоиди, в по-малка степен - минералокортикоиди. Увеличаването на съдържанието на глюкокортикоидите има катаболен ефект върху белтъчно-въглехидратния метаболизъм, което провокира хипергликемия, атрофия на съединителна и мускулна тъкан, относителна инсулинова недостатъчност и инсулинова резистентност, с последваща поява на стероиден захарен диабет. Нарушаването на метаболизма на мазнините е съпроводено с развитие на затлъстяване.

класификация

Степента на болестта на Кушинг е лека, умерена и тежка. Леката степен се характеризира с умерено тежки симптоми. В средната форма симптомите са ярки, но няма отрицателни последствия. Тежката форма се характеризира с развитието на различни усложнения, които затрудняват работата на пациента и водят до увреждане и смърт.

Според скоростта на развитие, има торпиден и прогресиращ ход на заболяването. Когато торпидният поток се формира постепенно, за период от 3-10 години. Прогресивният курс се характеризира с бързо (над 6–12 месеца) повишаване на симптомите и усложненията.

симптоми

Хората, страдащи от това заболяване, имат своеобразен вид, поради натрупването на мастна тъкан в типични места. Лицето има форма на лунна форма, в областта на VII цервикалния прешлен, така наречените мастни форми на менопауза, увеличава обема на корема и гръдния кош. В същото време краката и ръцете остават сравнително тънки. Кожата, с изразена пурпурно-мраморна структура, вътрекожни кръвоизливи и стрии в корема, раменете и млечните жлези, люспите и изсъхват. Често се отбелязва развитието на циреи или акне.

Ендокринните нарушения при жените са изразени циклични неуспехи, понякога - липсата на менструация. Възможна е загуба на коса по главата и прекомерния им растеж на лицето и тялото. При мъжете има импотентност, намалено сексуално желание, намаляване и загуба на коса по тялото и лицето. В детска възраст болестта на Иценко-Кушинг води до забавяне на половото развитие поради намаляване на производството на гонадотропни хормони.

Поради развитието на остеопороза се наблюдават промени в костната система. Те се проявяват с фрактури, деформации и болки в костите, при деца - забавяне на растежа и формиране на скелета. Сърдечносъдови нарушения включват електролитно-стероидна кардиопатия, тахикардия, артериална хипертония и хронична сърдечна недостатъчност. Хората с тази патология са по-склонни да развият пневмония, бронхит и туберкулоза.

Поражението на храносмилателната система се проявява с киселини, хроничен хиперациден гастрит, епигастриална болка, стомашно-чревно кървене, стероидни язви на дванадесетопръстника и стомаха, стероиден диабет. В резултат на функционални нарушения на пикочните пътища и бъбреците се появяват бъбречна недостатъчност до уремия, хроничен пиелонефрит, нефросклероза, уролитиаза.

Неврологичните нарушения се изразяват в развитието на стволови-мозъчни, болкови, пирамидални и амиотрофични синдроми. Амиотрофичните и болковите синдроми са потенциално обратими под влияние на адекватно лечение на болестта на Иценко-Кушинг. Синдромите на пирамидалните и стволовите мозъка са необратими. Пирамидалният синдром се характеризира с централно поражение на хипоглиозните и лицеви нерви, сухожилната хиперрефлексия със съответните симптоми. При стволово-мозъчен синдром се наблюдават патологични рефлекси, нистагъм, атаксия.

При това заболяване са възможни психични разстройства от вида на епилептиформните, неврастенични, хипохондрични, депресивни, астенодинамични синдроми. Характеризира се с емоционално потискане, летаргия, намалена интелигентност и памет. Обсесивни мисли за самоубийство могат да нарушат пациента.

диагностика

За диагностициране се оценява наличието на гореспоменатите симптоми на болестта на Иценко-Кушинг. След това се извършва урина и кръвен тест. Обикновено резултатите потвърждават намаляването на активността на алкалната фосфатаза и наличието на хиперхолестеролемия, хипофосфатемия, хиперглобинемия, хипокалиемия, хиперхлоремия, хипоалбуминемия, хипернаремия. С развитието на стероиден диабет се регистрират хипергликемия и глюкозурия. Кръвен тест за хормони показва повишени нива на кортизол, ренин, АКТХ. В урината се откриват хиалинни и гранулирани цилиндри, протеини, еритроцити, повишава се отделянето на кортизол, 17-ОКС, 17-КС.

Повече информация е осигурена чрез инструментални диагностични методи - рентгенография на гръбначния стълб, костите на черепа и крайниците, КТ и ЯМР на мозъка. Те показват тумори на хипофизата и разрушаване на скелетната система. Ултразвукът, радиоизотопното изобразяване и ангиографията на надбъбречните жлези ще оценят техния размер и степента на функциониране на всеки слой.

За диференциалната диагноза на болестта на Иценко-Кушинг се предписват проби с метопирон и дексаметазон (тест на Лидл). Патологията е важна за разграничаване от синдрома на хиперкортизолизъм (кортикобластома или кортикостерома), хиперкортизолемия, ювенилен диспитуитаризъм и хипоталамичен синдром, адреногенитален синдром и екзогенно затлъстяване.

лечение

Лечението на заболяването е насочено към премахване на хипоталамичните промени, възстановяване на нарушения метаболизъм, нормализиране на секрецията на кортикостероиди и АКТХ. За целта се предписва медикаментозна терапия, хирургично лечение, протонна терапия на хипоталамо-хипофизната област, гама, рентгенотерапия, диетична терапия и комбинация от различни методи.

Медикаментозната терапия се провежда в началните стадии на заболяването. За блокада на хипофизната жлеза се посочват бромокриптин и резерпин. В допълнение към централно действащите лекарства, които потискат производството на АСТН, блокерите на синтеза на стероидни хормони в надбъбречните жлези са ефективни при лечението на патология. В същото време се провежда симптоматично лечение, насочено към коригиране на минералния, протеиновия, електролитния и въглехидратния метаболизъм.

Рентгенова, гама и протонна терапия е показана за пациенти, които нямат рентгенови данни, потвърждаващи наличието на тумор на хипофизата. От методите на лъчева терапия се използва стереотаксична имплантация на радиоактивни изотопи в хипофизата. След няколко месеца настъпва клинична ремисия, при която менструалният цикъл се нормализира, кръвното налягане и телесното тегло намаляват, а увреждането на мускулната и костната системи намалява. Понякога облъчването на хипофизната жлеза се комбинира с насочено разрушаване (унищожаване) на хиперпластична надбъбречна субстанция или едностранна адреналектомия (хирургично отстраняване на една надбъбречна жлеза).

При тежко заболяване е необходимо двустранно отстраняване на надбъбречната жлеза. Когато се открие аденома на хипофизата, се извършва ендоскопска транскраниална (чрез трепаниране на черепа) или трансназално (през носа) отстраняване на тумора.

Често срещан метод за симптоматично лечение на болестта на Кушинг е диетичната терапия. Регулира метаболизма и се бори с усложненията на патологията. При камъни в бъбреците и остеопороза е необходимо нормализиране на нивата на калция в организма. Експертите препоръчват увеличаване на количеството продукти, съдържащи витамин D. Това са яйца, сирене, кисело мляко. Трябва да се въздържат от наситени мастни киселини, които се съдържат в майонеза, масло, маргарин.

При затлъстяване състоянието на пациента ще улесни минималния прием на животински мазнини и натрий (предимно сол), а при тежки случаи - и течности (до 1,5-2 литра на ден). Диета за пептична язва, провокирана от тази патология, предполага чести разделени хранения. При избора на продукти, трябва да се съсредоточите върху таблицата номер 1, 1А и 1В на Певзнер. Премахва изпичането, киселите, мастни, пушени и солени храни, които стимулират секрецията на стомашния сок и влошават хода на патологията. Забранено е също да се пият силни алкохолни напитки, кафе и черен чай. През периода на обостряне е препоръчително да се ядат нискомаслени супи, зърнени храни, варено месо и други леки храни.

При стероидния диабет основните принципи на диетичната терапия съответстват на таблица № 9 според Певснер. В храната трябва да се намали делът на въглехидратите (не повече от 200 g) и мазнините (до 40 g) и да се увеличи съдържанието на протеини (100-110 g).

При сърдечна недостатъчност целта на диетата е да се нормализира обема на циркулиращата кръв. Пациентът се съветва да следва таблицата за лечение № 10 според Pevzner, за да ограничи консумацията на вода (до 1-1,5 литра на ден) и сол (до 1,5-2 грама на ден).

Възможни усложнения

Най-сериозните усложнения на заболяването са:

  • бъбречно-каменна болест;
  • язва на стомаха;
  • стероиден диабет;
  • сърдечна недостатъчност;
  • отслабване на имунната система.

Уролитиаза на бъбреците се дължи на излугване на калциеви съединения от костите. Те не се абсорбират от костната тъкан, влизат в кръвния поток и се натрупват в големи количества в бъбречната таза. Постепенно от тях се образуват твърди камъни, които нарушават притока на урина в уретерите, увреждат епитела на органа и причиняват бъбречна колика. Също така тези образувания предразполагат към развитие на инфекции (пиелонефрит).

Метаболитни нарушения влияят неблагоприятно на стомашната лигавица. Първият е намаленото производство на слуз, което обикновено обгръща стените на тялото. Той става по-малко защитен преди агресивните ефекти на кисели, пикантни и твърди храни. Също така забавя степента на възстановяване на клетките на лигавицата, което увеличава риска от стомашни или дуоденални язви.

Стероидният диабет, дължащ се на болестта на Иценко-Кушинг, се развива при 10-20% от пациентите. Патологията е много по-лесна от класическия диабет. Нивото на глюкозата се регулира от правилно подбрана диета, без да се приемат лекарства. В напреднали случаи, стероиден захарен диабет предизвиква сериозни нарушения.

Хормоналната недостатъчност в организма засяга сърдечните клетки, причинявайки нарушения на ритъма и кардиомиопатия. В резултат на това кръвта се изпомпва по-лошо от съдовете, развива се сърдечна недостатъчност. Дори ако болестта на Иценко-Кушинг се излекува, промените в миокарда са необратими. Пациентът се уморява от ежедневната работа по-бързо, не може да се справи с тежки физически натоварвания.

Увеличеното освобождаване на кортикостероиди инхибира имунната система. В резултат на това тялото става по-податливо на различни инфекции. Пациентите често страдат от SARS, гнойни кожни заболявания.

Профилактика и прогноза

Хората със симптоми на болестта на Иценко-Кушинг трябва да се наблюдават при различни специалисти и да се избягва прекомерното психо-емоционално и физическо натоварване. Също така общите превантивни мерки включват борбата срещу невроинфекцията, интоксикацията, превенцията на травматични мозъчни увреждания и др.

Прогнозата на заболяването зависи от възрастта на пациента, тежестта и продължителността на патологичния процес. С ранна диагноза, лек курс и възраст до 30 години, резултатът е благоприятен. В умерени случаи, след нормализиране на функцията на надбъбречната кора, артериална хипертония, остеопороза, захарен диабет и необратими нарушения на бъбреците и сърдечно-съдовата система продължават да съществуват. При пълно регресиране на признаците на заболяване, човек остава здрав.

Двустранната адреналектомия води до хронична надбъбречна недостатъчност. Това изисква заместваща терапия през целия живот с минералокортикоиди и глюкокортикоиди. В противен случай рискът от развитие на синдром на Нелсън се увеличава. Също така напълно загуби способността си за работа.

Тази статия е публикувана единствено за образователни цели и не е научен материал или професионална медицинска помощ.

Иценко - болест на Кушинг - симптоми и лечение

Ендокринолог, опит от 14 години

Дата на публикуване 7 юни 2018 г.

Съдържанието

Каква е болестта Иценко - Кушинг? Причините, диагнозата и методите на лечение ще бъдат разгледани в статията на д-р Ворожцов Е.И., ендокринолог с опит от 14 години.

Дефиниция на болестта. Причини за заболяване

Болестта на Иценко-Кушинг (BIC) е тежко, мултисистемно заболяване с хипоталамо-хипофизен произход, чиито клинични прояви се дължат на хиперсекреция на надбъбречните хормони. [1] Е ACTH зависима форма на хиперкортизолизъм (заболяване, свързано с прекомерно освобождаване на хормони от кората на надбъбречната жлеза).

Основната причина за заболяването е кортикотрофна микроаденома (доброкачествен тумор) на хипофизната жлеза. Появата на последното може да се дължи на много фактори. Често заболяването се развива след мозъчна травма, бременност, раждане, невроинфекция.

Болестта на Иценко-Кушинг е рядко заболяване, честотата на която е 2-3 нови случая годишно за един милион души. [2]

Симптомите на заболяването Иценко - Кушинг

Клиничните признаци на това заболяване се дължат на хиперсекреция на кортикостероиди. В повечето случаи първият клиничен признак е затлъстяването, което се развива на лицето, шията, торса и корема, докато крайниците се изтъняват. По-късно се появяват промени в кожата - изтъняване на кожата, затруднено заздравяване на рани, ярки стрии (стрии), хиперпигментация на кожата, хирзутизъм (прекомерна поява на косата по лицето и тялото).

Също така важен и чест симптом е мускулната слабост, развитието на остеопороза.

Артериалната хипертония с NIR е постоянна и умерена, в редки случаи кръвното налягане остава нормално. Това се дължи на факта, че глюкокортикоидите (хормони, образувани от кората на надбъбречната жлеза) повишават съдовия тонус и чувствителността на адренорецепторите към катехоламини (естествени вещества, които контролират междуклетъчното взаимодействие в организма).

Повече от половината пациенти с психични разстройства. Най-честите от тях са емоционална нестабилност, депресия, раздразнителност, пристъпи на паника, нарушение на съня.

Нарушения на менструалния цикъл (рядко, оскъдна менструация или липса на такива) се срещат при 70-80% от пациентите, а безплодието също е често срещано явление. При мъже с BIK, сексуалното желание намалява и възниква еректилна дисфункция.

Болестта на Иценко-Кушинг е придружена от имунодефицит, който се проявява като рецидивираща инфекция (най-често се наблюдава хроничен пиелонефрит).

Честотата на клиничните прояви на BIC: [3]

  • лицето на луната - 90%;
  • нарушен толеранс на глюкозата - 85%;
  • абдоминално затлъстяване и хипертония - 80%;
  • хипогонадизъм (тестостеронов дефицит) - 75%;
  • хирзутизъм - 70%;
  • остеопороза и мускулна слабост - 65%;
  • стрии - 60%;
  • ставен оток, акне и отлагане на мазнини в областта на шийните прешлени VII - 55%;
  • болки в гърба - 50%;
  • психични разстройства - 45%;
  • увреждане на зарастването на рани - 35%;
  • полиурия (прекомерно уриниране), полидипсия (прекомерна жажда) - 30%;
  • Кифоза (изкривяване на гръбначния стълб) - 25%;
  • уролитиаза и полицитемия (увеличаване на концентрацията на червените кръвни клетки) - 20%.

Патогенеза на болестта на Иценко-Кушинг

Патогенезата на това заболяване е многостепенна.

При хипофизни кортикотрофи се появяват характерни рецепторно-пострецепторни дефекти, което допълнително води до превръщане на нормалните кортикотрофи в тумори с хиперпродукция на адренокортикотропен хормон и последващо развитие на хиперкортикоидизъм. [4]

Превръщането на нормалните кортикотрофи в туморните хормони засяга хипоталамуса и местните растежни фактори:

  • епидермален растежен фактор (стимулира растежа на епителните клетки);
  • цитокини (отговорни за междуклетъчното взаимодействие);
  • грелин (нарушава въглехидратния метаболизъм); [14]
  • васкуларен ендотелен растежен фактор (стимулира растежа на ендотелните клетки).

Хронично повишената концентрация на АСТН води до повишена секреция на кортизол, което определя характерната клинична картина на НИР.

Класификация и етапи на развитие на болестта Иценко - Кушинг

BIC класификация по тежест: [5]

  • леки симптоми са умерени;
  • средна форма - симптомите са изразени, няма усложнения;
  • тежка форма - при наличие на всички симптоми на НИР, възникват различни усложнения.

BIC класификация по поток:

  • торпид (патологични промени се формират постепенно, за период от 3-10 години);
  • прогресивно (увеличаване на симптомите и усложненията на заболяването възниква в рамките на 6-12 месеца от началото на заболяването);
  • циклични (клиничните прояви се появяват периодично, не-постоянно).

Усложнения на болестта на Иценко-Кушинг

  • Съдова и застойна недостатъчност. Това усложнение се развива при половината от пациентите след 40 години. Тази патология може да доведе до смърт. В повечето случаи това се дължи на белодробна емболия, остра сърдечна недостатъчност и белодробен оток.
  • Патологични остеопорозни фрактури. Най-честите фрактури на гръбначния стълб, ребрата, тубуларните кости.
  • Хронична бъбречна недостатъчност. При 25-30% от пациентите, гломерулната филтрация и тубуларната реабсорбция (обратната абсорбция на течности) са намалени.
  • Стероиден диабет. Това усложнение се наблюдава при 10-15% от пациентите с това заболяване.
  • Мускулна атрофия, която води до тежка слабост. Пациентите изпитват затруднения не само при преместване, но и по време на нарастване.
  • Зрително увреждане (катаракта, екзофталмос, нарушение на зрителното поле).
  • Психични разстройства. Най-често срещани са безсъние, депресия, пристъпи на паника, параноидни състояния и истерия.

Диагноза на заболяването Иценко - Кушинг

Диагнозата "Исенко-Кушинг" може да се установи на базата на характерни оплаквания, клинични прояви, хормоно-биохимични промени и данни от инструментални изследвания.

Изключително важни хормонални индикатори за това заболяване са АСТН и кортизол. Нивото на АСТН се увеличава и варира от 80 до 150 pg / ml. Увеличението на кръвния кортизол не винаги е информативно, тъй като повишаването на този показател може да се дължи на редица други причини (стрес, алкохолизъм, бременност, ендогенна депресия, резистентност на семейството (глюкоза) към глюкокортикоиди и др.). В тази връзка са разработени методи за изследване на нивото на свободния кортизол в дневната урина или слюнката. Най-информативното е изследването на свободния кортизол в слюнката в 23:00 часа. [6]

За доказателства за хиперкортизолизъм се използва тест с малък дексаметазон. При BIC тази проба ще бъде отрицателна, тъй като потискането на кортизола при приемане на 1 mg дексаметазон не се наблюдава. [7]

Биохимичният анализ на кръвта може да разкрие многобройни промени:

  • повишаване на серумните нива на холестерол, хлор, натрий и глобулини;
  • намаляване на концентрациите на калий, фосфат и албумин в кръвта;
  • намаляване на активността на алкалната фосфатаза.

След потвърден хиперкортизолизъм са необходими инструментални методи за изследване (МРТ на хипофизата, надбъбречната КТ).

При BIC в 80-85% от случаите се открива микроаденома на хипофизата (тумор до 10 mm), а в останалите 15-20% - макроаденома (доброкачествено новообразувание от 10 mm). [7]

Лечение на Иценко - болест на Кушинг

Медикаментозна терапия

В момента не съществуват ефективни лекарства за лечение на тази патология. В тази връзка, те се използват или в присъствието на противопоказания за хирургично лечение, или като адювантна терапия. Използват се следните лекарства:

  • невромодулатори - блокират образуването на АСТН чрез хипофизен аденом (каберголин, бромкриптин, соматостатин); [8]
  • лекарства, които блокират синтеза на стероиди в надбъбречните жлези (кетоконазол, аминоглутетимид, митотан, метирапон);
  • глюкокортикоидни антагонисти (мифепристон). [9]

В допълнение към препаратите от тези групи, пациентите получават симптоматична терапия за намаляване на симптомите на хиперкортицизъм и подобряване на качеството на живот на пациента:

  • антихипертензивна терапия (АСЕ инхибитори, калциеви антагонисти, диуретици, бета-блокери);
  • антирезорбтивна терапия в развитието на стероидна остеопороза;
  • лекарства, които коригират нарушенията на въглехидратния метаболизъм (метформин, сулфонилурейни лекарства, инсулин);
  • терапия, насочена към коригиране на дислипидемия;
  • антиангинална терапия.

Оперативна терапия

  • Трансфеноидалната аденомектомия понастоящем се счита за най-ефективния и безопасен метод за лечение на BIC. Противопоказания за този вид лечение са супраселарния растеж на аденом с покълване в страничните вентрикули, тежки съпътстващи заболявания, които определят общата лоша следоперативна прогноза. Усложненията на транссфеноидалната аденомектомия включват: алкохол (загуба на гръбначно-мозъчна течност), пансинусит (възпаление на всички синуси на носната кухина), неспецифичен диабет, хипокортицизъм.
  • Двустранната адреналектомия се използва с неефективността на аденомектомията и радиохирургията. [10]

радиохирургия

  • Работа с гама нож. По време на хирургична процедура лъчевия лъч, насочен директно към аденома на хипофизата, разрушава неговите клетки. Този метод на лечение предотвратява растежа на тумора с еднократна доза радиация. Процедурата отнема около два до три часа. Той не засяга околните структури на мозъка, той се произвежда с точност до 0,5 мм. Усложнения от тази терапия - хиперемия (повишен кръвен поток) в радиационната зона, алопеция (косопад).
  • Протонна терапия. [11] Този вид лечение използва протонната енергия, която се генерира в ядрените ускорители. Протоните увреждат ДНК на клетките, така че те умират. Протонният лъч е фокусиран директно върху аденом, без да уврежда околните тъкани. Главата на пациента е фиксирана в специална маска, която се прави за всеки отделно. По време на процедурата на облъчване лекарят следи състоянието на пациента и операторите контролират дистанционно лъча. Този вид лечение обикновено се понася добре от пациентите. Подобряването на благосъстоянието се наблюдава още след 1-1,5 месеца.
  • Медицинските ускорители с повишено напрежение позволяват на електроните да проникнат на дълги разстояния. Този вид терапия често дава добри резултати, но в същото време усложнява дозиметрията (изчисления на йонизиращи лъчения), което може да доведе до опасни радиационни аварии.

Прогноза. предотвратяване

BIC прогноза зависи от няколко показателя: формата и продължителността на заболяването, наличието на усложнения, състоянието на имунитета и други фактори.

Възможно е пълно възстановяване и рехабилитация с лека форма на заболяването и малък опит от заболяването.

В случай на средна и тежка BIC, работоспособността е изключително намалена или липсва. След двустранна адреналектомия се развива хронична надбъбречна недостатъчност, която диктува доживотен прием на глюко- и минералкортикоиди.

Като цяло, всяко лечение, като правило, води до подобряване на качеството на живот на пациента, но остава по-ниско, отколкото при тези без тази патология.

Болестта на Исенко - Кушинг е сериозно хронично заболяване, което, ако не се лекува своевременно, може да доведе до фатален изход. Смъртността при тази патология е 0,7%.

Петгодишното преживяване с BIC без лечение е 50%, но се подобрява значително, дори ако се извършва само палиативно лечение (с двустранна адреналектомия, преживяемостта нараства до 86%). [13]

Първична превенция BIC не съществува. Вторичната профилактика на заболяването е насочена към предотвратяване на рецидив на заболяването.

Исенко-Кушинг болест

Исенко-Кушинг болест

  • Руската асоциация на ендокринолозите
  • Асоциация на неврохирурзите на Русия

Съдържание

Списък на съкращенията

ACTH - адренокортикотропен хормон

BIC - болест на Иценко-Кушинг

BPD - голяма проба с дексаметазон

ELISA - ензимен имуноанализ

IHLA - имунохемилуминисцентно изследване

JCB - жлъчнокаменна болест

Стомашно-чревен тракт - стомашно-чревен тракт

CRH - кортикотропин-освобождаващ хормон (corticoliberin)

MTD - малък тест с дексаметазон

BMD - костна минерална плътност

ЯМР - магнитен резонанс

МСКТ - мултиспирална компютърна томография

NCC - по-ниски каменисти синуси

Ултразвук - ултразвук

ЕГ - ендогенен хиперкортизолизъм

EHLA - Електрохимилуминисцентен анализ

Термини и определения

АКТГ-ектопичният синдром е симптом на хиперкортицизъм, който се развива в резултат на свръхпроизводството на АСТН от тумор с локализация на екстрахипофизата.

Болест на Иценко-Кушинг (BIC) е тежко невроендокринно заболяване, причинено от хронична хиперпродукция на АСТН с тумор на хипофизата. Повишената секреция на АСТН води, от своя страна, до хронично повишено производство на кортизол от надбъбречната кора и развитието на симптомния комплекс на ендогенния хиперкортицизъм.

Макроаденома на хипофизата е доброкачествен тумор на клетките на аденохипофизата, чийто диаметър надвишава 10 mm, с възможно развитие на компресия на съседните структури.

Микроаденома на хипофизата е доброкачествен тумор на клетките на аденохипофизата, чийто диаметър не надвишава 10 mm.

Синдром на Иценко-Кушинг - в литературата на руски език терминът се използва за обозначаване на доброкачествен тумор на надбъбречната жлеза, секретиращ кортизол; в литературата на английски език се обединява целият комплекс от симптоми на хиперкортицизъм.

Субклиничен хиперкортизолизъм е промяна в лабораторните параметри, съответстваща на хиперкортицизъм при пациенти с доброкачествени адренални неоплазми при липса на клинични прояви.

Екзогенният хиперкортицизъм е симптомен комплекс на хиперкортицизъм, който се развива в резултат на приема на сурфизиологични дози глюкокортикоиди.

Ендогенният хиперкортизолизъм е симптоматичен комплекс от клинични прояви, отразяващ прекомерната секреция на кортизол от тумора на надбъбречната жлеза или поради вторично стимулиране на надбъбречната жлеза от адренокортикотропен хормон (АКТХ), дължащ се на тумор на хипофизата или на ACTH-секретиращ тумор на друга локализация.

1. Кратка информация

1.1. дефиниция

Болест на иценко-Кушинг (BIC) е тежко невроендокринно заболяване, причинено от хронична хиперпродукция на адренокортикотропен хормон (АКТХ) от тумор на хипофизата. Увеличаването на секрецията на АКТХ води, от своя страна, до хронично повишено производство на кортизол от надбъбречната кора и развитието на симптомния комплекс на ендогенния хиперкортицизъм [1-3].

1.2. Етиология и патогенеза

Причината за NIR е аденома, секретираща АКТН (кортикотропинома), почти винаги доброкачествена. Съотношението на микро- и макроаденоми е 4: 1. Може би липсата на визуализация на аденом при магнитно-резонансна томография (МРТ), в този случай източникът на хиперпродукция на АКТХ се установява при провеждане на селективно вземане на кръв от по-ниските каменисти синуси (виж 2.5. "Други диагностики"). Патогенезата на BIC не е напълно изяснена. Съществуват две теории за развитието на болестта на Иценко-Кушинг: мутация на кортикотрофи, водеща до образуването на АСНТ-секретиращ хипофизен аденом, както се вижда от моноклоналната структура на тумора (така наречената "хипофизна" теория) и CRH хиперсекреция (кортикотропин-освобождаващ хормон, кортиколиберин). образуването на вторичен тумор или развитието на хиперплазия на хипофизата ("хипоталамична" теория). И в двата случая има нарушение на циркадния ритъм на секрецията на АКТХ, което се отразява в увеличаване на амплитудата и продължителността на пиковете на секрецията на хормона. Хиперпродукцията на АКТХ не се подтиска от високи стойности на глюкокортикоиди в периферната кръв, което в резултат от засилената стимулация на надбъбречните жлези причинява дифузна хиперплазия на кората и увеличаване на съдържанието на кортизол в кръвта и други биологични течности. Хиперкортизолемията определя клиничната картина на заболяването.

1.3. епидемиология

Болестта на Иценко-Кушинг е най-честата причина (80-85%) на органична хиперпродукция на кортизол - ендогенен хиперкортицизъм (ЕГ). В 10-20% от случаите, ЕГ се развива поради първичната патология на надбъбречните жлези, а в 5-10% от случаите, АКТГ произвежда карциноиден тумор на всяка допълнителна хипофизна локализация (медуларен рак на щитовидната жлеза, рак на островните клетки на Лангерханс, рак на простатата, рак на яйчниците, рак на простатата). карциноид на белите дробове, бронхите, тимуса, апендикса, тумора на стомашно-чревния тракт, пикочния мехур, паротидните и слюнчените жлези и др.) [1, 2]. Преобладаването на BIC съответства на 39,1 случая на 1 милион, честотата е 1,2-2,4 случая на 1 милион [4].

Изследванията, насочени към намиране на ендогенен хиперкортизолизъм, предполагат значително по-висока честота на заболяването в групи от потенциален риск от очакваното. Така, при пациенти на възраст под 40 години с рефрактерна артериална хипертония, ендогенният хиперкортицизъм е потвърден при 7 от 80 души (9%) [5]. В друга работа, при пациенти с лошо контролирана хипертония, ЕГ беше потвърдена при 4% от пациентите [6]. Сред пациентите с лошо контролиран захарен диабет, ЕГ е открит при 2-5% [7, 8]. При многоцентрово проучване в Италия сред пациенти с диабет тип 2 без ясни клинични симптоми на хиперкортицизъм, ЕГ е установен с активен скрининг при 6 от 813 пациенти, т.е. разпространението е 1 случай на 139 пациенти [9]. Тези данни са потвърдени чрез активен скрининг на амбулаторни пациенти с диабет в Турция, които трябва да бъдат превърнати в инсулин поради невъзможността да се достигне целевото ниво на гликирания хемоглобин. Сред 277 такива пациенти, ЕГ е потвърден при 2 пациенти, което показва разпространението на 1 на 138 пациенти с диабет тип 2 [10]. В Руската федерация е проведено проучване на активния скрининг на хиперкортицизъм без специфични клинични признаци сред хоспитализирани пациенти с диабет тип 2 и / или затлъстяване, според които разпространението на ЕГ е около 3% [11, 12].

Сред 219 пациенти, назовани за идиопатична остеопороза, хиперкортицизъм е открит в 11 случая (4.8%) [13]. Разпространението е дори по-високо (10,8%) при пациенти с фрактури на вертебрални тела [13]. Накрая, при 1 от 250 жени с хирзутизъм, с активно търсене, се установява BIC [14].

При естественото протичане на НИР (без лечение) 5-годишната преживяемост е 50% [15], но значително се подобрява дори при палиативно лечение - двустранна адреналектомия - до 86% [16]. С навременна диагностика и лечение в силно специализиран център ремисия може да бъде постигната в 80% от случаите, а смъртността при пациентите в ремисия не се различава от популацията [17, 18].

1.4. ICD-10 кодиране

Синдром на Иценко-Кушинг (Е24):

E24.0 Исенко-Кушинг болест на хипофизен произход (хиперсекреция на АКТХ от хипофизата, хиперадренокортицизъм на хипофизен произход);

Е24.1 Синдром на Нелсън;

E24.3 Синдром на ектопичен ACTH;

Е24.4. Кушингоиден синдром, причинен от алкохол;

Е24.8 Други състояния, характеризиращи се с кушигоиден синдром;

Е24.9 Синдром на Иценко-Кушинг, неуточнен.

2. Диагноза

2.1. Оплаквания и анамнеза

Оплакванията при пациенти с болест на Иценко-Кушинг са много разнообразни и могат да засегнат почти всички органи и системи [19]. Най-честите са: повишаване на теглото с неравномерно отлагане на мазнини в подкожната тъкан, загуба на тегло на ръката и краката, силно изразено подуване на лицето, повишено кръвно налягане (BP), мускулна слабост (главно в долните крайници), поява на стрии (стреч ленти) ) на корема, раменете, бедрата, акне, гнойни кожни лезии, леки натъртвания, подкожни кръвоизливи, лошо зарастване на ранени дефекти, рядко - потъмняване на кожата в кожните гънки и в областите на повечето Sheha триене хронични възпалителни (включително гнойни) заболявания на меките тъкани и / или органи. Характеризира се с нарушена сексуална функция при мъжете (еректилна дисфункция, намалено либидо и потентност) и при жени (олиго, опсо или дори аменорея, безплодие, причинено от хиперсекреция, заедно с кортизол, надбъбречни андрогени). Освен това, жените често имат хирзутизъм (мъжки тип растеж на косата) с различна тежест. Някои пациенти обръщат внимание на промяната в психичните процеси, които засягат главно емоционалната сфера, характеризираща се с тенденция към депресивни състояния, по-рядко до маниакално, хипохондрично, заблуждаващо и т.н. Симптомите обикновено се развиват постепенно в продължение на няколко месеца или години, което затруднява своевременното диагностициране на заболяването.

При събиране на анамнеза е препоръчително (ако е възможно) да се проследи промяната на външния вид, за да се определи приблизителната продължителност на заболяването, да се установи дали има фрактури с минимална травма, костна болка, мускулна слабост, гърчове, изясняване на състоянието на менструалния цикъл по време на разпита да формира представа за психо-емоционалното състояние на пациента. Анамнеза за захарен диабет, ниски травматични фрактури, уролитиаза, често рецидивиращ хроничен пиелонефрит, цистит, синузит и други гнойни заболявания също може да бъде индиректен признак на болестта на Кушинг. Необходимо е да се изясни получената лекарствена терапия, наличието на глюкокортикоиди в списъка на приетите лекарства (за да се изключи възможността за развитие на екзогенен хиперкортицизъм) [20].

2.2 Физически преглед

Клиничната картина на болестта на Иценко-Кушинг се определя от проявите на хиперкортизолизъм, затова на първия етап е трудно да се диференцира етиологията на ендогенния хиперкортицизъм. Разпространението на клиничните симптоми е представено в Приложение G1 [2, 21-23].

Клиничните симптоми на ендогенния хиперкортизолизъм са доста разнообразни и неспецифични.

От най-типичните симптоми за болестта на Иценко-Кушинг, които могат да позволят да се подозира наличието на хиперкортицизъм по време на първоначалното посещение при ендокринолог, може да се разграничи централното затлъстяване (с отлагането на мастна тъкан по тялото - корем, гръдния кош, гърба с образуването на т.нар. "Надключични подложки" и " климактерична гърбица ”в проекцията на VII цервикален прешлен, често на лицето -„ лунно-оформено ”лице) с едновременно намаляване на горните и долните крайници в обиколката поради атрофия на мускулната и мастната тъкан,„ матронизъм ”(ярък руж) цианотичен цвят, заедно със заоблени черти на лицето), наклонени седалища (поради мускулна атрофия), широки (често повече от 1 см) пурпурно-виолетови стрии на корема, вътрешните бедра и раменете, при жените на млечните жлези, многобройни подкожни кръвоизливи, които възникват дори и с леки наранявания.

За ранна диагностика на заболяването е препоръчително да се проведе проучване, за да се изключи хиперкортизолизъм при пациенти с висок риск от заболяване. Високо рисковите групи са идентифицирани от съществуващите международни клинични насоки [2].

  • Прегледът за изключване на ендогенния хиперкортизолизъм се препоръчва при следните групи пациенти [2, 19-23]:
  1. Младите хора с прояви, които са необичайни за тяхната възраст (например, остеопороза с ниски травматични фрактури, диабет и затлъстяване, артериална хипертония, аменорея при жени и намалено сексуално желание при мъжете, бързо нарастване на теглото в комбинация с изразена обща и мускулна слабост);
  2. Пациенти с характерни промени във външния вид и голямо разнообразие от клинични прояви на хиперкортизолизъм (виж Приложение D1);
  3. Деца, които са закърнели в комбинация с наддаване на тегло;
  4. Пациенти с инцидентна надбъбречна неоплазма;
  5. Пациенти от всяка възраст с лошо контролиран захарен диабет и / или хипертония в комбинация със затлъстяване или бързо нарастване на теглото; пациенти с фрактури на вертебрални тела, особено многобройни фрактури преди 65-годишна възраст.

НИВО НА ДОКАЗАТЕЛСТВА Б (ниво на доверие 2)

2.3. Лабораторна диагноза

Преди провеждане на лабораторни изследвания е необходимо да се изключи приложението на екзогенни глюкокортикоиди (GC). Според литературни данни 1-3% от възрастното население получава ГК терапия [24, 25]. В някои случаи пациентите не свързват промяната във външния вид с приемането на ХК и факта, че употребата на лекарства се открива само при активен въпрос.

Допълнителна диагностика на ЕГ може да се раздели на три етапа [1]:

1. Лабораторно потвърждение на ендогенна хиперпродукция на кортизол;

2. Диференциална диагноза на ACTH-зависима и ACTH-независима ЕГ;

3. Диференциална диагноза на болестта на Иценко-Кушинг и АКТХ-ектопичен синдром.

  • При провеждане на лабораторни изследвания за потвърждаване или изключване на ЕГ се препоръчва да се придържа към следния алгоритъм [1, 2, 21, 26, 27, 38-43, 52].
  1. Пациентите с клинични симптоми на хиперкортизолизъм трябва преди всичко да бъдат изключени от приема на глюкокортикоиди (GC). В случай на установяване на факта на получаване на GK в каквато и да е форма, е препоръчително тези лекарства да бъдат напълно премахнати (включително GC заместителна терапия, ако има съмнение за рецидив на BIC), с преоценка на необходимостта от изследвания след период на елиминиране на използваното лекарство.
  2. Оправдани са поне два теста от първа линия (определяне на кортизол в слюнката, събрани в 23:00; серумният кортизол, приет сутрин след приемане на 1 mg дексаметазон ** преди деня в 23:00). С противоречивия резултат от първите два теста бяха показани допълнителни изследвания (свободен кортизол в дневната урина, определяне на кортизол в кръвта вечер). Ако два теста показват наличието на ЕГ, пациентите се насочват към специализирана институция за търсене на новообразувание. Ако и двата теста са отрицателни, диагнозата може да бъде изключена или пациентът може да бъде наблюдаван в динамиката в случай на предполагаем цикличен ход на заболяването (Таблица 2, Схема 1).
  3. Дефиницията на кортизол и / или АСТН в сутрешните или следобедните часове, както и откриването на неоплазма, няма диагностична информация за потвърждаване на ЕГ и не трябва да се използва в първия етап на диагностиката.

НИВО НА ДОКАЗАТЕЛСТВА Б (ниво на доверие 2)

Забележки: При избора на диагностични тестове на първа линия е важно да се разгледат възможностите за провеждането им в амбулаторни условия, тяхната диагностична информация, лекотата на прилагане за пациента и разходите. Имайки предвид тези характеристики, за първоначален скрининг на ЕГ се препоръчват следните тестове [1, 2, 26, 27]. Най-удобният неинвазивен метод за диагностициране на ендогенния хиперкортизолизъм е определянето на кортизол в слюнката, събран в 23:00 часа. Събирането на слюнката се извършва самостоятелно от пациента на амбулаторна основа, техниката е неинвазивна, бърза и безболезнена, което намалява вероятността от стрес. Слюнката съдържа свободен, стабилен при стайна температура до 7 дни кортизол, нивото на което не зависи от съдържанието на кортизол-свързващ глобулин (може да се използва при жени, които получават хормонални контрацептиви и хормонозаместваща терапия) и количеството слюнка, което дава предимство пред определението за свободен кортизол в ежедневния урина, когато загубата на част от урината влияе върху резултата [28-31]. Kivlighan et al. показва, че малко количество кръв поради интензивното миене на зъбите не влияе на нивото на кортизол в слюнката [32]. В слюнчените жлези присъства 11а-хидроксистероид дехидрогеназа тип 2, която превръща кортизола в кортизон [33], следователно вещества, които променят неговата активност (например, тютюн за дъвчене) трябва да бъдат изключени възможно най-дълго. Пациентите с тютюнопушене са показали по-високи нива на кортизол в слюнката в сравнение с непушачите [34].

Поради високата вариабилност на физиологичната секреция на кортизола и ограниченията на всички съществуващи тестове, се препоръчва да се използват поне два теста от първа линия за потвърждаване или изключване на ЕГ. В Руската федерация, когато се сравняват площите под кривите (AUC) на експлоатационни характеристики за еднократно определяне на кортизол в слюнката, събрани в 23:00 часа (EHLA Elecsys 1010, Elecsys 2010, MODULAR ANALYTICS E170, Cobas e411, Cobas e601, каталожен номер 11875116122) слюнчен кортизол ELISA (DRG Salivary Cortisol ELISA KIT SLV-2930, точка на разделяне 9.4 nmol / l), както и малка проба с дексаметазон статистически значими разлики между диагностичните възможности на изследванията Това беше. Малък дексаметазонов анализ за точка на разделяне с 50 nmol / l показва по-добра чувствителност, но по-лоша специфичност в сравнение с изследването на вечерния кортизол в слюнката (ECL). Комбинацията от тези методи повиши чувствителността и специфичността на еднопосочния резултат. Със съгласуващ резултат чувствителността е 100%, а специфичността е 97,4%, т.е. само 2 души са с фалшив положителен резултат. Така, две положителни тестове с висока вероятност показват наличието на ЕГ, но не изключват напълно вероятността от грешка, следователно в специализираните центрове е възможно да се проведат допълнителни изследвания (кортизол в дневната урина, кортизол в кръвта вечер и др.). Въз основа на резултатите от това проучване е разработен алгоритъм за комбинация от лабораторни тестове за откриване на ЕГ [21, 52]

Общо, според руското проучване, 10,5% от пациентите с клинични симптоми на ендогенен хиперкортизолизъм се нуждаят от допълнително изследване (определяне на кортизол в дневната урина, кортизол при вечерна кръв и т.н.) поради несъответстващи резултати на кортизол в слюнката, събрани в 23:00 часа и малка проба с дексаметазон [21].

  • Не се препоръчва използването на случайно определяне на нивото на кортизол в слюнката или серума (както и на АСТН), включително сутрин, за изследване на урината за 17-кетостероиди, за провеждане на тест за инсулинова толерантност с определението за кортизол, тест с лоперамид. Не е целесъобразно да се установи наличието на тестове за хиперкортизолизъм, които се използват за диференциалната диагноза на вече установена хиперкортицизъм (например, АСТН ритъм, голяма проба с дексаметазон (8 mg)) [2].

НИВО НА ДОКАЗАТЕЛСТВА Б (ниво на доверие 2)

Коментари: Многобройни проучвания са доказали ниското информационно съдържание на тези тестове. Така при 50% от здравите хора кортизолът и АКТХ в сутрешната кръвна проба могат да бъдат повишени. До 50% от индивидите с ЕГ имат нормален брой кортизол и АКТХ в сутрешната кръвна проба.

Други проучвания за диагностициране на ендогенен хиперкортизолизъм (дълъг тест с дексаметазон (2 mg дневно за 48 часа), изследване на нивата на серумния кортизол в 23:00 в събуждащ или спящ пациент) няма по-добри диагностични възможности, но е по-трудоемко или изисква хоспитализация на пациент. следователно не се предлагат като първи скринингови методи [2, 38-43].

Характеристиките на събирането на биологичен материал и ограниченията на методите на първична диагностика на ендогенния хиперкортизолизъм са обобщени в Приложение G2.

Средните характеристики на основните тестове за идентифициране на ендогенния хиперкортизолизъм, препоръчани при първоначалното изследване на пациентите, са представени в Приложение G3.

  • След установяване на диагнозата ЕГ се препоръчва изследване на нивото на АСТН, чиято стойност е по-малка от 10 pg / ml в сутрешните часове и е показател за МСКТ на надбъбречната жлеза.

НИВО НА ДОКАЗАТЕЛСТВА Б (ниво на доверие 2)

Забележки: След установяването на диагнозата ЕГ, се установява причината за заболяването. На първия етап е обосновано изследването на нивото на АСТН, тъй като то дава възможност да се диференцират АСТН-зависимите и АСТН-независими ЕГ [59]. Когато сутрешното ниво на ACTH се потиска под 10 pg / ml (с по-голяма точност - по-малко от 5 pg / ml), се установява ACTH-независима EG на фона на високи нива на кортизол в урината, последвано от търсене на основната причина за заболяването в надбъбречните жлези чрез компютърна томография, в някои случаи при използване на техники за ултразвуково изобразяване [21]. При нормално или повишено ниво на АСТН при пациент с ЕГ се установява ACTH-зависим ендогенен хиперкортицизъм.

Сред ACTH-зависимите форми на хиперкортизолизъм, патологичният процес по-често се открива в хипофизата, т.е. диагнозата на болестта на Иценко-Кушинг е установена, но около 10-20% от пациентите имат тумори с друга локализация (ACTH-ectopic syndrome) [60-63].

Неинвазивните биохимични тестове, използвани в различни страни за диференциалната диагноза на ACTH-зависимите форми на хиперкортицизъм, се основават на предположението, че аденомът на хипофизата продължава да се подчинява поне частично на регулаторните механизми, характерни за здравата хипофизна тъкан. Така че, аденома на хипофизата е по-вероятно да демонстрира потискане на секрецията на ACTH в отговор на големи дози глюкокортикоиди - голям тест с дексаметазон (BPD) (намаляване на кортизола сутрин с 60% спрямо изходните стойности, когато се приема 8 mg дексаметазон преди 23:00), докато като ектопичен тумор, секретиращ ACTH, не притежава такива свойства [64]. Въпреки че като цяло това твърдение е вярно, трудно е да се разчита на високата точност на методите. Понякога, секрецията на АКТХ от аденом на хипофизата, особено макроаденома, не се инхибира от големи дози дексаметазон, а някои аденоми получават пълна автономия и не реагират на кортиколиберинова стимулация [65]. В допълнение, секрецията на АСТН от някои екстрахипофилни формации се потиска от глюкокортикоидите и се стимулира от кортиколиберин [66]. Клиничните симптоми на "по-тежкия" ACTH-ectopic синдром не са достатъчно специфични. Най-точен метод сред първите рутинни тестове е да се открие висок АСТН (повече от 110 pg / ml) вечер, но неговата чувствителност и специфичност не надвишават 70% [21].

Като цяло, възможностите на различни методи за диференциална диагностика на АСНТ-зависима ЕГ са обобщени в Приложение D5.

2.4. Инструментална диагностика

  • Всички пациенти със съмнение за ACTH-зависим хиперкортизолизъм бяха препоръчани за ЯМР на мозъка. При лабораторно потвърждение на нивото на EG и ACTH в сутрешните часове, по-големи или равни на 10 pg / ml, MRI на мозъка се препоръчва на апарат с капацитет 1.0–3.0 Tesla (T) при условия на задължително контрастиране с парамагнитни материали при липса на визуализация без контрастно усилване. 53-57, 64]

НИВО НА ДОКАЗАТЕЛИ C (ниво на доверие 3)

Коментари: Компютърната томография на хипофизата е изключително неинформативна за диагностиката на микроаденомите на хипофизата. При пациенти с болестно затлъстяване и клаустрофобия е по-добре да се използва MRI с отворен край.

1) При наличие на аденома на хипофизата от 6 mm и повече е по-целесъобразно да се установи диагнозата на болестта на Иценко-Кушинг;

2) При липса на визуализация на хипофизен аденом или при откриване на хипофизен аденом по-малък от 6 mm (най-честият размер на хормонално неактивния инцидент), са показани BPD и други изследвания за диференциална диагноза на ACTH-зависим ендогенен хиперкортицизъм (Таблица 5). Традиционните методи за ЯМР имат недостатъчна чувствителност, само при 50% от пациентите се открива аденом; Чувствителността на ядрено-магнитен резонанс нараства до 80%, когато се използва усилване на контраста [53, 54]. Въпреки това, в 20% от случаите, микроаденомата не се визуализира на ЯМР, дори и ако е налице. От друга страна, откриването на микроаденоми, особено по-малко от 5-6 mm в диаметър, не винаги означава, че е открита причината за заболяването. Според проучвания, базирани на популацията, инциденталите на хипофизата с такъв размер се откриват при 10-20% от здравите хора [54–56]. Според систематичния анализ честотата на инцидентната хипофиза е 16,7% (14,4% според аутопсията и 22,5% при скрининг ЯМР) [57].

В някои случаи при пациенти с BIC се извършва и ултразвуково изследване (ултразвук) или MSCT (рядко ЯМР) на надбъбречните жлези, за да се оцени състоянието им, главно за да се изключат обемни лезии или голяма еластична хиперплазия. Ако се подозира ACTH-ектопичен синдром, се извършва диагностично изследване чрез MSCT или MRI на гръдния кош, медиастинума, коремната кухина, малкия таз, а също и сканиране на тялото с помощта на етикетиран октреотид (октреоскан) [58].

За идентифициране на усложненията на болестта на Иценко-Кушинг се провеждат кардиоваскуларно изследване (електрокардиография (ЕКГ), ехокардиография (ЕхоКГ), Холтер ЕКГ мониторинг), остеомускулна (рентгенография на гръдния и лумбалния отдел на гръбначния стълб и остеоденситометрията на лумбалния отдел и проксималната част). бедрена кост) и урогенитални (ултразвуково изследване на бъбреците, ултразвуково изследване на тазовите органи), стомашно-чревния тракт (езофагогастродуоденоскопия, ултразвуково изследване на коремната кухина) [58].

2.5. Друга диагностика

  • Препоръчва се селективно вземане на кръвни проби от по-ниските каменисти синуси на фона на стимулиращо средство за диференциална диагноза на АСНТ-зависима ЕГ в високоспециализирана институция съгласно следните показания. [68, 69]
  1. Липса на визуализация на аденома на хипофизата на ЯМР;
  2. Размерът на аденома на хипофизата по-малък от 6 mm в комбинация с отрицателен тест с голям дексаметазон и / или ниво на ACTH вечер над 110 pg / ml;
  3. В случай на неуспех на първата операция върху хипофизната жлеза, съмнителна диагноза и недостъпност на хистологичния материал за имунохистохимични изследвания.

НИВО НА ДОКАЗАТЕЛСТВА Б (ниво на доверие 2)

Коментари: според разработената техника [69, 70], достъпът се осъществява през бедрените вени, катетърът преминава в НСС през вътрешните вратни вени. Няколко кръвни проби се извършват преди прилагането на кортиколиберин или дезмопресин и след прилагане на стимулаторен агент. Откриване на ACTH градиент между неговото ниво в двете или в една от по-ниските каменисти синуси и неговото ниво в периферната кръв? 2 преди стимулация и? 3 след стимулация показва централен хиперкортицизъм [69-71].

В Руската федерация беше въведен метод за селективно вземане на кръвни проби от по-ниските каменисти синуси на фона на стимулиране с десмопресин (кортиколиберин в момента не е регистриран в Руската федерация) за диференциална диагноза на АСНТ-зависима ЕГ [71-74]. В някои руски центрове, вземането на кръвни проби от NCC се извършва без стимулиращ агент [75], но това влошава диагностичните възможности на метода.

Противопоказания за провеждане на селективно вземане на кръвни проби от по-ниски каменисти синуси: тежки нарушения на коагулацията, тежка бъбречна недостатъчност (инжектиране на контраст), противопоказания от анестезиолога.

Съществуват редица ограничения на метода за вземане на кръвни проби от AUC. Абсолютно необходимо условие за вземане на кръвни проби е потискането на нормалните кортикотрофи на хипофизата, така че допълнително потвърждение на високи нива на кортизол в слюнката или урината преди селективното вземане на кръв от НКС е важно и задължително условие. Проучвания, проведени върху здрави доброволци без хиперкортизолизъм и при пациенти с псевдо-кошинг, показват, че поради нормалната пулсираща секреция на АСТН, градиентът на центъра / периферията първоначално и в отговор на кортиколибериновата стимулация при здрави хора съответства на този на BIC пациенти [76]. По същата причина вземането на кръвни проби ще бъде неинформативно в случай на циклична хиперкортицизъм в ремисия. Освен това е неразумно да се провежда селективна кръвна проба от AUC при пациенти с надбъбречна генеза на хиперкортицизъм. Дори и при неоткриваемо ниво на АСТН в периферията, градиентът на центъра / периферията обикновено се поддържа и в някои случаи може да се увеличи в отговор на стимулация с кортиколиберин [76].

Има и други ограничения на метода, които причиняват фалшиво отрицателни и фалшиво положителни резултати от вземането на кръвни проби. Вероятните причини за грешки са обобщени в Приложение 6.

Една от най-честите причини за фалшиво-отрицателни резултати от селективно вземане на кръв от NCS е неправилен монтаж на катетъра по време на вземането на кръв. За да се контролира положението на катетъра, беше предложено, заедно с АКТХ, да се изследва съдържанието на други хипофизни хормони.

  • Препоръчва се оценката на градиента на пролактин и изчисляването на ACTH / пролактин-нормализираното съотношение да се извършва във всички случаи на отсъствие на ACTH градиент при селективно вземане на кръв от по-ниските каменисти синуси, както и в други трудни случаи, по преценка на лекаря. [77, 78]

НИВО НА ДОКАЗАТЕЛСТВА Б (ниво на доверие 2)

Коментари: пролактинът се отделя от предната хипофиза в най-високите концентрации в сравнение с други хормони. В допълнение, нормалните лактотрофи в хипофизната жлеза са доста отдалечени от кортикотрофите и тези клетки са изключително рядко включени в патологичния процес, свързан с растежа на аденом [77]. В тази връзка, съвременните изследвания са фокусирани главно върху градиента на пролактин като маркер за успешна катетеризация на по-ниските каменисти синуси [77, 78]. Допълнителната стойност на определяне на нивото на пролактин и изчисляване на неговия градиент, придобит след предложението за използване на нормално отношение AKTG / пролактин (съотношението на максималния градиент на АСТН след стимулиране с кортиколиберин към ипсилатералния градиент на базалния пролактин), което, според пилотно проучване, позволява самостоятелно да се повиши чувствителността на селективно вземане на кръв от по-ниски камъни. синусите с кортиколиберинова стимулация [78], но има някои ограничения, когато се стимулират от десмопресин в противен случай, което води в някои случаи намаляване АСТН градиент след стимулация [79, 80]. При интерпретиране на резултатите от ACTH / пролактин-нормализираната връзка е необходимо да се има предвид, че високият градиент на пролактина прави този тест неинформативен [21, 80].

2.6. Диференциална диагностика

Болестта на Иценко-Кушинг трябва да се отличава от ACTH-ectopic синдром, причинен от ACTH-секретиращ тумор на всяко място, различно от хипофизата. ACTH-ектопичният синдром има по-злокачествен курс и по-лоша прогноза в сравнение с BIC. Когато MRI се извършва в проекцията на турски седло, не се откриват признаци на увреждане; В същото време, в белите дробове (най-честа локализация на ектопична лезия), панкреас, черен дроб, примки на тънките черва, надбъбречните жлези, яйчниците и други органи, формирането на различни размери с или без признаци на злокачествено заболяване може да се определи от резултатите от мултиспиралната компютърна томография (MSCT).,

В допълнение, различни форми на ACTH-независим хиперкортицизъм трябва да се различават от болестта на Иценко-Кушинг и ACTH-ектопичен синдром: синдром на Иценко-Кушинг, който обикновено означава кортизол-секретиращ аденом (рядко аденокарцином) на надбъбречната жлеза (и) - т.нар. кортикостерома, както и малки и големи клетъчни хиперплазии на надбъбречната кора.

Ендогенният хиперкортизолизъм трябва да се различава от екзогенния, който се причинява от приема на глюкокортикоиди в супрафизиологични дози. В резултат на редица състояния и заболявания може да се развие псевдо-омекотяване, което се характеризира с наличие на клинични признаци на хиперкортицизъм или лабораторни признаци на хиперкортицизъм без органичен субстрат (в отсъствието на тумор). Има и субклиничен хиперкортизолизъм - промяна в лабораторните параметри, съответстваща на хиперкортицизъм при пациенти с доброкачествени адренални неоплазми при липса на клинични прояви.

Ето защо при диференциално диагностично търсене невроендокринолог и неврохирург оценяват вероятността:

1) Болест на Иценко-Кушинг с микроаденом, който не се визуализира на ЯМР;

2) Честота на хипофизата в комбинация с ACTH ектопия.

Изборът на диференциална диагностична тактика варира в различните клинични центрове на света. Така се смята, че съвпадението на резултатите от положителния BPD (потискане на серумния кортизол сутрин с 60% или повече след приемане на 8 mg дексаметазон в деня преди 22: 00-23: 00) и отговорът на периферната стимулация с кортиколиберин със специфичност от 98% показва BIC. Въпреки това, 18-65% от пациентите нямат еднопосочен резултат и съответно са необходими допълнителни изследвания [67].

3. Лечение

Целите на лечението на болестта на Иценко-Кушинг [81]:

- обръщане на клиничните симптоми;

- нормализиране на кортизола и неговия циркаден ритъм;

- отстраняване на тумора, намаляване обема на тумора и / или стабилизиране на растежа;

- запазване на хормоналната функция на хипофизата с минимален риск от рецидив.

3.1. Консервативно лечение

За лекарствения контрол на ендогенния хиперкортизолизъм се използват лекарства с различен механизъм на действие (Таблица 7), в повечето случаи не са регистрирани по показания за лечение на ЕГ.

В САЩ, Европа, Руската федерация и други страни за лечение на възрастни пациенти, при които хирургичното лечение на болестта на Иценко-Кушинг е неефективно или невъзможно, лекарственият пареретид ** е официално регистриран.

  • Соматостатиновия мултилиганден аналог - пасиреотид ** се препоръчва за лечение на болестта на Иценко-Кушинг при пациенти над 18-годишна възраст с неефективност или невъзможност за провеждане на неврохирургично лечение. [90, 94]

НИВО НА ДОКАЗАТЕЛСТВА Б (ниво на доверие 2)

Коментари: Пиререотид ** е единственият наркотик в Руската федерация, който е официално регистриран за лечение на болестта на Иценко-Кушинг.

1) Препоръчителната начална доза на лекарството - най-малко 600 микрограма два пъти дневно подкожно.

2) Коригирането на дозата на стъпки от 300 µg се извършва на всеки 3 месеца и се допуска нагоре с недостатъчно намаляване на нивото на кортизол в дневната урина (нивото на кортизол в дневната урина е 2 пъти по-високо от референтните стойности) или се понижава, когато се достигне долната граница на референтните стойности на кортизола. дневна урина.

3) Дозата на пасиреотид ** 900 mcg два пъти дневно подкожно е по-ефективна за намаляване на размера на тумора на хипофизата, в сравнение с 600 μg sc два пъти дневно.

4) Пиререотид ** е най-ефективен при нивата на кортизол в дневната урина, по-малко от 5 пъти горната граница на референтния интервал.

5) Когато се предписва пасиреотид **, е необходимо да се контролира състоянието на въглехидратния метаболизъм с корекция на показателите на гликемията, както е необходимо по време на целия курс на лечение. Освен това, както при назначаването на други аналози на соматостатин, е показано проследяване на състоянието на жлъчния мехур, чернодробните ензими, QT интервала и нивото на тироидстимулиращия хормон.

  • Каберголин ** може да се препоръча за лечение на болестта на Иценко-Кушинг с неефективност на неврохирургичното лечение, както при монотерапия, така и в комбинация с други лекарства, независимо от първоначалното ниво на пролактин. [90, 94]

НИВО НА ДОКАЗАТЕЛИ C (ниво на доверие 3)

Забележки: Моля, имайте предвид, че възможността за използване на каберголин ** за лечение на BIC не е официално регистрирана и този факт трябва да бъде обсъден с пациента. Дозирането и проследяването на нежеланите събития е по преценка на лекаря (Таблица 7, 8).

  • Mifepristone може да се препоръчва за контрол на симптомите на хиперкортизолизъм при подготовка за неврохирургично лечение или други методи на лечение при пациенти с тежък хиперкортицизъм, включително слабо контролиран захарен диабет и артериална хипертония. [93, 94]

НИВО НА ДОКАЗАТЕЛИ C (ниво на доверие 2)

Забележки: Трябва да се има предвид, че възможността за използване на мифепристон за лечение на BIC не е официално регистрирана в Руската федерация и този факт трябва да се обсъди с пациента. Дозирането и проследяването на нежеланите събития е по преценка на лекаря (Таблица 7, 8).

  • Блокери на стероидогенеза - лекарства, които основно влияят на синтеза на кортизол в надбъбречните жлези, могат да бъдат препоръчани за контрол на симптомите на хиперкортицизъм при подготовката за неврохирургично лечение или други методи на лечение. [94]

НИВО НА ДОКАЗАТЕЛСТВА D (ниво на доверие 2)

Забележки: Трябва да се има предвид, че възможността за използване на тези лекарства за лечение на BIC не е официално регистрирана и този факт трябва да се обсъди с пациента. Дозирането и проследяването на нежеланите събития е по преценка на лекаря (Таблица 1, 2).

Лекарствата, техният режим на дозиране и нивата на доказателства са представени в Таблица 1 [93]. Основните нежелани събития, развиващи се по време на лечението, са обобщени в Таблица 2 [93].

Таблица 1. Класификация на лекарствата, използвани за лечение на болестта на Иценко-Кушинг: дози и ниво на доказателства [94]

подготовка

доза

ниво

Препарати на централно действие (засягат аденом)

0.6-0.9 mg подкожно два пъти дневно

0.5-7.0 mg на седмица per os

Препарати, блокиращи синтеза на кортизол

400-1200 mg на ден per os (2-3 дози)

1.0-4.5 g на ден за 4 дози per os

500-2000 mg per os дневно

0,03 mg / kg болус w / w + 0,30 mg / kg на час w / w)

Лекарства, които конкурентно блокират прогестероновите и глюкокортикоидните рецептори

300-1200 mg на ден

Таблица 2. Основни нежелани ефекти на лекарства, използвани за лечение на болестта на Иценко-Кушинг [94]

подготовка

Основни неблагоприятни ефекти

Хипергликемия, нарушения в стомашно-чревния тракт (GIT), синусова брадикардия, холелитиаза

Стомашно-чревни нарушения, обрив, хирзутизъм, акне, оток, замаяност, атаксия, артериална хипертония, хипокалиемия

Хепатотоксичност, обрив, нарушения в стомашно-чревния тракт, седация, хипогонадизъм, гинекомастия при мъже t

Неврологични усложнения (замаяност, атаксия, загуба на паметта), дислипидемия, тератогенен ефект до 5 години след отнемане t

Замайване, гадене, постурална хипотония, риск от сърдечно-съдово заболяване при продължителна употреба

Стомашно-чревни нарушения, остра надбъбречна недостатъчност, хипокалиемия, ендометриална хиперплазия, обрив

3.2. Хирургично лечение

  • Неврохирургично лечение в високоспециализиран център - ендоскопска трансназална аденомектомия трябва да се препоръчва на всички пациенти с ново диагностицирана болест на Иценко-Кушинг [3, 95, 96].

НИВО НА ДОКАЗАТЕЛСТВА Б (ниво на доверие 2)

Коментари: Трансназалната аденомектомия - позволява да се постигне ремисия в 65-90% от случаите. Вероятността за ремисия е по-висока при пациенти с микроаденома и зависи до голяма степен от опита на неврохирурга и възможността за пълно премахване на туморната тъкан. Съществува връзка между броя на операциите на година и процента на ремисия при пациенти с НИР в някои специализирани центрове [3, 95, 96], следователно, пациентите с болестта на Иценко-Кушинг трябва да бъдат насочени към високоспециализирани лечебни заведения и да бъдат оперирани само от опитен неврохирург.

  • С неефективността на първата неврохирургична интервенция, повторната операция е показана не по-рано от 6 месеца. [97-101]

НИВО НА ДОКАЗАТЕЛИ C (ниво на доверие 2)

Забележки: Повтарящата се неврохирургична интервенция е възможна, ако първата операция е неуспешна или болестта се повтори. В някои случаи нивото на кортизол постепенно намалява поради възникнала автономия на надбъбречните жлези, така че повторната хирургия се препоръчва не по-рано от 3-6 месеца. Според различни автори, ефективността на многократната трансназална аденомектомия варира от 37-73% [97-99]. Ефективността на реоперирането е по-висока при наличие на локализиран аденом на хипофизата [100, 101]. При съмнителни случаи е необходимо да се потвърди диагнозата (имунохистохимично изследване на следоперативния материал и / или селективно вземане на кръв от по-ниските каменисти синуси с въвеждането на стимулиращо средство) [101, 102].

Усложнения при хирургическа интервенция: развитие на безвкусен диабет, електролитни нарушения (хипонатриемия), загуба на други тропични функции на хипофизата, неврологични усложнения, инфекциозни усложнения [3, 95, 96].

    След неврохирургично лечение се препоръчва ремисия на заболяването с нисък риск от рецидив в случай на лабораторно потвърдена надбъбречна недостатъчност (нивото на кортизол в кръвта е 8% [84]. Пациентите са рандомизирани да получават сляпо 2 основни дози: 600 μg два пъти дневно и 900 μg два пъти дневно; Ефективността на лечението е оценена за първи път след 3-месечно лечение.Пациенти, чието ниво на кортизол в дневната урина е повече от 2 пъти по-високо от нормалните стойности, повишават дозата n азиреотид ** на 300 µg във всяко приложение (29 пациенти (35%) в групата от 600 µg и 16 (20%) в групата с 900 µg два пъти дневно).Общо 33 пациенти (12 пациенти в група 1200 µg дневно и 21 пациенти) в групата на 1800 mcg на ден) те постигат пълно нормализиране на нивото на кортизола в дневната урина на 6-ия месец от лечението, докато само тези пациенти, при които дневният кортизол в нормалната урина напълно се нормализира без увеличаване на дозата пасиреотид **, се считат за "респондентите". На практика при всички пациенти медианата на свободния кортизол в дневната урина намалява с 50% до втория месец от лечението и остава стабилна през целия период на лечение. Постигането на ремисия е по-вероятно сред пациентите, при които нивото на кортизол в дневната урина не надвишава горната граница на нормата повече от 5 пъти. В допълнение към понижаване на нивото на кортизол в дневната урина, се наблюдава намаляване на кортизола при вечерната слюнка, намаляване на АСТН, регресия на клиничните симптоми (загуба на тегло, подобрен външен вид, понижаване на кръвното налягане) и подобряване на качеството на живот. Анализ на резултатите от лечението е извършен при всички пациенти, които са започнали терапия, дори ако са получили само една доза от лекарството, и след това са останали без лечение. Само 48% (78 пациенти) са лекувани в продължение на 12 месеца. При анализа на ефективността на лечението при тези пациенти, които са получили пълна терапия (n = 78), при 31 пациенти ремисия на заболяването (нормализиране на свободния кортизол в дневната урина) е постигната на 12-ия месец от лечението. В открито проучване в Италия, когато само пациенти с нива на кортизол в дневната урина са били включени по-малко от 5 пъти над горната граница на нормализация, нивата на кортизол са постигнати при 14 от 19 пациенти, лекувани в продължение на 6 месеца [85].

При пациенти с визуализация на аденом чрез данни за ЯМР (46% от пациентите), е имало намаляване на размера на тумора средно с 9,1% в групата, която е получавала 600 μg два пъти дневно, и с 43,8% в групата, използвала 900 μg два пъти дневно подкожно. 84].

Наред с подобряването на основните клинични симптоми, 118 от 162 пациенти са имали нежелани ефекти, свързани с хипергликемия, а 72 от 162 пациенти започват лечение, насочено към намаляване на нивото на гликемията. Други нежелани събития са сравними с употребата на сандостатин **: холелитиаза, камъни в жлъчката, гадене [85]. Освен това, преди лечението е необходимо да се оцени QT-интервалът, да се следи ЕКГ и да се избегне предписването на други лекарства, които причиняват удължаване на QT-интервала, по-специално, не се препоръчва комбинацията от пасиреотид ** и кетоконазол.

Когато нивото на кортизол в дневната урина е под долната граница на нормата, разумно е да се намали дозата на пасиреотид ** 300 µg на инжекция, която е проведена в основното проучване и е описана при пациенти, получаващи терапия с пазиреотид ** в рамките на 5 години [86].

Високият процент на развитие на хипергликемия по време на лечението с пасиреотид ** определя необходимостта от проучване на патогенезата на тези заболявания и разработване на методи за коригиране на нежелано явление. При здрави доброволци проучването показва ясно изразено намаляване на инсулиновата секреция, инкретинов отговор и в по-малка степен инхибиране на глюкагон в отговор на приложението на пасиреотид ** без намаляване на инсулиновата чувствителност [87]. Въпреки това, инсулиновата резистентност е патогномоничен симптом на хиперкортизолизъм, следователно, за коригиране на хипергликемията по време на употребата на пасиреотид **, експертите препоръчват използването на метформин ** в комбинация с инкретин серията (DPP4 инхибитори и GLP1 агонисти), за да се коригира хипергликемията или увеличаване на дозата на предписаните по-рано лекарства [88, 89].

Каберголин ** е допаминов рецепторен агонист, чиято експресия е открита в АКТХ-секретиращи хипофизни аденоми [90]. До 25-50% от пациентите с болестта на Иценко-Кушинг са имали положителен отговор (нормализация и редукция на кортизола в дневната урина) при лечение с каберголин ** в хода на малки пилотни проучвания. Наблюдава се обаче феноменът на бягство от терапевтичния ефект с течение на времето [91, 92]. Не е проведено проучване за регистрация.

Мифепристон е анти-прогестоген, който конкурентно блокира прогестероновите рецептори и глюкокортикоидните рецептори. В проспективно кохортно клинично проучване, Mifepristone е ефективен за контролиране на диабета при 60% (15 от 25 пациенти) и контролира хипертонията при 38% (8 от 21 пациенти) от 50 пациенти с ендогенен хиперкортицизъм от всяка етиология [93]. Въз основа на това проучване в САЩ, лекарството е регистрирано за употреба при пациенти с диабет с ендогенен хиперкортизолизъм. В Руската федерация такова указание за мифепристон все още не е регистрирано. Според официалните инструкции, мифепристон може да се използва за прекратяване на бременността в ранна възраст, както и за маточната лейомиома. Въпреки това, в някои случаи, използването на мифепристон за контролиране на тежки симптоми на ЕГ, включително BIC, може да бъде патогенетично обосновано.

Стероидогенезните блокери (кетоконазол, аминоглутетамид, митотан, метирапон, етомидат) са най-многобройната група лекарства, използвани за контрол на симптомите на ЕГ. Тези препарати нямат официално регистрирани индикации, данните за тяхната ефективност са получени в хода на малки инициативни наблюдателни изследвания. В някои случаи тези лекарства могат да се използват за контрол на симптомите на заболяването [94]. В Руската федерация има само кетоконазол.


Предишна Статия
LiveInternetLiveInternet
Следваща Статия
Какво прави ендокринолог и какви органи третира